Jaka jest prawda na temat biodostępności strofantyny?

Tym razem chcę omówić kwestię biodostępności strofantyny, zwanej również ouabainą. Temat od dekad budzi kontrowersje, a wiele informacji podawanych w literaturze medycznej powiela się beznamiętnie i bez weryfikacji tworząc błędny obraz sytuacji. Czas uporządkować fakty i zastanowić się co wiemy na pewno o wchłanialności tej substancji podawanej doustnie w kroplach.

Czym jest strofantyna?

Strofantyna (g-strofantyna, ouabaina) to glikozyd nasercowy pozyskiwany z rośliny Strophanthus gratus. Choć przez długi czas traktowano ją jedynie jako lek o działaniu podobnym do digitalisu, współczesna wiedza pokazuje, że jej mechanizm i efekty są inne.

Biodostępność strofantyny – fakty, nie mity

W podręcznikach wciąż można znaleźć stwierdzenie, że strofantyna podana doustnie ma bardzo niską biodostępność. To zwyczajnie nieprawda. Mamy ponad 20 badań, które pokazują coś zupełnie innego. Przykłady? Proszę bardzo:

Wchłanianie ouabainy w jelicie cienkim osiąga 24–48% u gryzoni (Forth et al.).
Marchetti et al. (1972) wykazali stabilną obecność substancji w tkankach po podaniu doustnym.
Leuschner & Winkler (2001) potwierdzili 50% wchłanialność w organach gryzoni po aplikacji doustnej.
Kitano et al. (1998) wykazali wysoką biodostępność doustnej ouabainy, porównywalną z digoksyną.

Ponad to, badania z lat 70. i 80. (Erdle, Belz, Dohrmann) wykazały stałe, przewidywalne poziomy ouabainy we krwi po podaniu doustnym – bez większych wahań. To tylko niektóre przykłady, jest ich więcej.

Tak, wiem że przytoczone wyżej dane pochodzą w większości z badań na modelach zwierzęcych, ale ich wyniki to wg. mnie sygnał aby tym bardziej doprowadzić w końcu do realizacji rzetelnych, niezależnych badań zgodnie z współczesnymi standardami i bez tandetnych manipulacji.

Skąd więc wzięła się teza o słabym wchłanianiu?

Pochodzi z jednego, błędnie cytowanego badania z lat 70. (Greeff 1974), które w rzeczywistości opierało się na wcześniejszej pracy doktorskiej, w której zestawiono dane z dwóch różnych grup (na czczo i po posiłku), a wyniki podano jako jedno uśrednienie. To podstawowy błąd metodologiczny, który niestety zaważył na dekadach decyzji klinicznych.

Jakie znaczenie ma ta biodostępność w praktyce klinicznej?

Działanie terapeutyczne – nawet przy standardowych dawkach (3–12 mg) obserwuje się efekty kliniczne w dusznicy bolesnej i zapobieganiu zawałom serca.
Szybkość działania – strofantyna działa w ciągu 5–10 minut po aplikacji podjęzykowej.
Niskie ryzyko interakcji z innymi lekami – można ją stosować równolegle z innymi preparatami (są wyjątki!).
Dawkowanie doustne ma sens – potwierdzone działanie kliniczne nie wymaga formy iniekcyjnej.
Mechanizm wchłaniania – aktywny transport i endocytoza

Lauterbach już w latach 60. sugerował istnienie aktywnego mechanizmu transportowego dla glikozydów takich jak ouabaina. Potwierdzają to również badania nad endocytozą w komórkach mięśnia sercowego.

Strofantyna w praktyce – dane z obserwacji klinicznych

Dohrmann (1984): 146 z 148 pacjentów z dusznicą bolesną – poprawa po 1–2 tygodniach terapii.
W kopalni w Gelsenkirchen liczba zgonów z powodu zawałów spadła z 3 rocznie do zera w okresie kolejnych 10 lat po wprowadzeniu terapii doustną strofantyną.
W badaniu Belz et al. (1984): wykazano poprawę parametrów hemodynamicznych u zdrowych ochotników po podaniu doustnym.

Wnioski

Twierdzenie o niskiej biodostępności doustnej strofantyny jest w najlepszym wypadku błędne. Bazuje na wadliwym źródle, które zyskało nieproporcjonalnie duże znaczenie w literaturze. W rzeczywistości strofantyna wchłania się efektywnie i wykazuje silne działanie terapeutyczne – co potwierdzają liczne badania i obserwacje kliniczne.

Nie powielajmy mitów (jest ich więcej o czym przeczytasz w kolejnych artykułach). Patrzmy na dane. Oceniajmy substancje nie przez pryzmat podręcznikowych uproszczeń, lecz dowodów. Doustna strofantyna przede wszystkim w formie kropel aplikowanych podjęzykowo działa. I to działa dobrze.

Źródła:

R.E.Dohrmann & M.Dohrmann: Neuere Therapie der instabilen Angina pectoris bei koronarer Herzerkrankung, Erfahrungsheilkunde – acta medica empirica 33: 183-190, 1984
R.E.Dohrmann; H.D.Janisch & M.Kessel: Klinisch-poliklinische Studie über die Wirksamkeit von g-Strophanthin bei Angina pectoris und Myokardinfarkt, Cardiol Bull (Cardiologisches Bulletin) 14/15: 183-187, 1977
R.E.Dohrmann & R.F.Heller: Therapeutische Ergebnisse bei akutem Myokardinfarkt unter Anwendung hoch-dosierter Steroidgaben und fluiditätsbeeinflussender Pharmaka – Ergebnisse einer 10-Jahres-Studie, Cardiol Bull 24: 17, 1987
H.J.Avenarius, H.Poliwoda & B.Schneider: Unersuchungen zum klinischen Verlauf des akuten Myokardinfarkts. Med Klin 72: 459-464, 1977
Prof. Quantiliano de Mesquita, Professor Honorario de Faculdade de Medicina de Universidade Federal de Paraiba. Chefo do Instituto de Angio Cardiologia de Hospital Matarazzo e Cas de Saude Matarazzo Sao Paulo: Teoria miogenico do enfarte miocardio. Verlag: Gemini, Sao Paulo (Brasilien), 1979, in Rundbrief 42 der Int.Gesellschaft für Infarktbekämpfung, Febr.1980 (später umbenannt in Gesellschaft für Infarktbekämpfung, weitere Umbenennung in Gesellschaft für Infarktverhütung. Sitz: Schorndorf-Haubersbronn, ausleihbar in Bilbliotheken (evtl. Fernleihe)
H.Brembach: Infarktvorbeugung in der Arbeitsmedizin, notabene medici 7: 613-616, 1984
Eine Dokumentation ambulanzkardiologischer Therapie-Ergebnisse nach Anwendung oralen g-Strophanthins, Herbert Pharma GmbH, Wiesbaden, 1984
Gao et al. (New York): Isoform-specific stimulation of cardiac Na/K pumps by nanomolar concentrations of glycosides. J Gen Physiol 119(4): 297-312, 2002
Stephen J.McGarry & Alan J.Williams: Digoxin activates sarcoplasmatic reticulum Ca++-release channels: a possible role in cardiac inotropy. Br J Pharmacol 108: 1043-1050, 1993
Masako Fujino & Sumiko Fujino: An immunohistochemical study of the significance of a new 31,5 kD ouabainreceptor protein isolated from cat cardiac muscle. Jpn J Pharmacol 67: 125-135, 1995
L.F.Santana, A.M.Gomez & W.J.Lederer Ca++ flux through promiscuos cardiac Na+ channels: slip-mode conductance. Science 279: 1027-33, 1998
Virendra K.Sharma, Lorelle A.Pottick & Shailesh Banerjee (New York): Ouabain stimulation of noradrenaline transport in guinea pig heart. Nature 286: 817-819, 1980
Yehuda Gutman & Punya Boonyaviroj: Mechanism of inhibition of catecholamine release from adrenal medulla by diphenylhydantoin and by low concentration of ouabain (10 (-10) M). Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 296: 293-296, 1977
M.v.Ardenne, W.-K. Mayer, J.Schmidt, G.Rostock & W.Mohnike (Dresden): Klinische Prüfung des perlingual applizierten g-Strophanthin-Präparats Strodival (R) spezial mit Hilfe der 99 mTc-Myospect-Herztomographie. Z Klin Med 46: 667-669, 1991
S.F.Vatner & H.Baig (Harvard): Comparison of the effects of ouabain and isoproterenol on ischemic myocardium of conscious dogs, Circulation, 58: 654, 1978
M.von Ardenne: Research on the mechanism of myocardial infarctions and on counteracting measures, a new galenic form of the fast acting g-strophanthin, Agressologie 19: 13-22, 1978
D.Branco & W.Osswald: Ouabain-induced efflux of catecholaminess and metabolites from blood vessels of normotensive and hypertensive dogs, in E.Erdmann, K.Greeff, J.C.Skou: Cardiac Glycosides 1785-1985, Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1986
Henry DeMots, Shabudin H.Rahimtoola, John H.McAnulty, George A.Porter (Portland / USA): Effects of ouabain on coronary and systemic vascular resistance and myocardial oxygen consumption in patients without heart failure, Am J Cardiol 41: 88-93, 1978
H.J.Marjorie G.Nelissen-Vrancken, Ju-Feng Wang, Harry A.J.Struijker Boudier, Regien G.Schoemaker, Jos S.F.Smits: Ouabain improves cardiac functionin vivo in rats with heart failure after chronic but not acute treatment. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 356: 203-209, 1997
W.Strobelt, U.Karsten, W.Lohmann (Giessen): Biophysikalische Untersuchungen an Erythrocyten mit äquivalenten Dosen von g-Strophantin perlingual und Digitoxin zur Frage der Flexibilität und Mikroperfusion, Rundbrief 68 (April 1986) der Internat. Gesellschaft für Infarktbekämpfung, Schorndorf
E.Ernst & T.Saradeth (Vienna): Hämorheologische Effekte durch g-Strophanthin, Erfahrungsheilkunde 40: 775-776, 1991
L.R.Erhardt, G.Unge, G.Boman (Stockholm): Formation of coronary arterial thrombi in relation to onset of necrosis in acute myocardial infarction in man. Am Heart J 91: 592-598, 1976
L.R.Erhardt, T.Lundmann & H.Mellstedt (Stockholm): Incorporation of 125 I-labelled fibrinogen into coronary arterial thrombi in acute myocardial infarction in man. Lancet 1: 387-390, 1973
Akira Matsumori, Koh Ono, Ryosuke Nishio, Hiseki Igata, Tetsuo Shioi, Shigeo Matsui, Yutaka Furukawa, Atsushi Iwasaki, Yoshisuke Nose, Shigetake Sasayama (Kyoto / Japan): Modulation of cytokine production and protection against lethal endotoxemia by the cardiac glycoside ouabain. Circulation 96: 1501-6, 1997
H.Salz & B.Schneider: Perlinguales g-Strophanthin bei stabiler Angina pectoris, Z Allg Med (Zeitschrift für Allgemeinmedizin) 61: 1223-1228, 1985
F.Kubicek, Th.Reisner: Hypoxietoleranz bei koronarer Herzkrankheit unter der Einwirkung von Digoxin, ß-methyl-Digoxin und g-Strophanthin, Ther d.Gegenw (Therapie der Gegenwart) Heft 5 1973, S.747-768
B.Sharma, P.A.Majid, M.K.Meeran; W.Whitaker & S.H.Taylor (Leeds / GB): Clinical, electrocardiographic, and haemodynamic effects of digitalis (ouabain) in angina pectoris, Br Heart J 34: 631-637, 1972
G.G.Belz, J.Mathews, U.Sauer, H.Stern & B.Schneider (Wiesbaden /Germany): Pharmacodynamic effects of ouabain following single sublingual and intravenous doses in normal subjects. Eur J Clin Pharmacol 26: 287-292, 1984
R.E.Dohrmann und E.Schlief-Pflug (Berlin): Echokardiographische Studie zum Wirkungsnachweis äquivalenter Dosierungen von Nitrolingual und Strodival spezial bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit Cardiol.-Angiol Bull 23: 18-22, 1986
Aristides G.Gousios, James M.Felts, Richard J.Havel (San Francisco + Bethesda) 1967 Circ Res 21: 445-448, Effects of ouabain on force of contraction, oxygen consumption, and metabolism of free fatty acids in the perfused rabbit heart.Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 356: 203-209, 1967
M.Horackova, S.Mullen (Halifax,Kanada): The dual effects of ouabain on 45Ca++ transport and contractility in adult rat ventricular myocytes. Pflügers Archiv 412: 277-284, 1988
W.D.Heiss, Th.Reisner, H.Reisner, L.Havelec, F.Kubicek & K.Dietmann (Wien): Effect of ouabain on cerebral blood flow, Wiener klinische Wochenschrift 88: 171-174, 1976
Krishna P.Agrawal, Charles E.Reed, Robert E.Hyatt, Wayne E.Imber, Willane S.Krell: Airway responses to inhaled ouabain in subjects with and without asthma, Mayo Clin Proc 61: 778-784, 1986
M.Michalik, R.Uebelhack, I.Grote, G.Ehle & K.Seidel: Das Verhalten vegetativer Parameter unter Anwendung von Ouabain (g-Strophanthin) bei endogen depressiven Patienten. Schweizer Archiv für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie 125: 163-178, 1979
A.Marzo, P.Ghirardi & G.Marchetti: The absorption, distribution and excretion of k-strophanthoside-3H in guinea-pigs afterparenteral administration, J Pharmacol Exp Ther 183: 185-193, 1974
Norton J.Greenberger, Richard P.MacDermott, James F.Martin & Saradindu Dutta (Chicago): Intestinal absorption os six tritium-labeled digitalis glycosides in rats and guinea pigs, J Pharmacol Exp Ther 167: 265-273
W.Forth, E.Furukawa & W.Rummel: Comparative studies of the absorption and elimination of tritium-labelled cardiac glycosides, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmak 263: 206-208, 1969
W.Forth & W.Rummel: Vergleichende Untersuchung der intestinalen Resorption von 3H-markierten Herzglykosiden in vitro und in vivo. Naunyn-Schmiedebergs Archiv 260: 112-114, 1968
W.Forth, E.Furukawa, W.Rummel & H.Andres: Intestinale Resorption von Herzglykosiden in vitro und in vivo. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmak Exp Pathol 262: 53-72, 1969
W.Forth, E.Furukawa, W.Rummel & H.Andres: Die Bestimmung der intestinalen Resorption von Herzglykosiden durch Messung der 3H-markierten Glykoside im Portalvenenblut und in der Darmlymphe bei Katzen. Naunyn-Schmiedebergs Archiv 264 (1969) 406, 1969
K.Buchtela, K.Drexler, A.Fehringer, H.Hackl, M.Königstein & J.Schläger: Vergleichende Untersuchung über Resorption, Verteilung und Ausscheidung einiger herzwirksamer Glykoside im Tierversuch. Wien Z Inn Med 51: 227, 1970
H.Ohlmeier & A.Ruiz-Torres: Die Digitoxin- und g-Strophanthin-Resorption an der perfundierten Dünndarmschlinge der Ratte. Arzneim-Forsch 22 :1874, 1972
F.W.Hempelmann, N.Heinz & H.Flasch: Lipophilie und enterale Resorption bei Cardenoliden), Arzneimittelforschung / Drug Research 28: 2182, 1978
A.Garbe & H.Nowak: Zur Pharmakokinetik des Peruvosid. Arzneimittel-Forsch 18: 1597, 1968
Shoichi Kitano, Shigeto Morimoto, Akira Nishibe, Keisuke Fukuo, Atushi Hirotani, Takeshi Nakahashi, Osamu Yasuda & Toshio Ogihara: Exogenous Ouabain is accumulated in the adrenals and mimics the kinetics of endogenous digitalis-like-factor in rats. Hypertens Res 21: 47-56, 1998
J.Leuschner & A.Winkler (Hamburg): Toxicological studies with ouabain. Naunyn-Schmiedeberg´s Arch Pharmacol 363 (4) Suppl.: 139, abstract 544, 2001
Fritz Lauterbach, Günther Vogel & Ingeborg Baumann: Die Abhängigkeit der enteralen Wirkungsquote kardiotoner Steroide von der angebotenen Dosis, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmak exp Pathol 259: 248-259, 1968
Fritz Lauterbach in Kurt Greeff (ed.): „Handbook of Experimental Pharmacology”, Vol. 56/II, 1981
Harol Nunez-Duran, Laura Riboni, Ernestina Ubaldo, Emilio Kabela, & Laura Barcenas-Ruiz: Ouabain uptake by endocytosis in isolated guinea pig atria. J Am Physiol 255: C479-C485, 1988
H.P.Erdle, K.D.Schultz, E.Wetzel & F.Gross: Resorption und Ausscheidung von g-Strophanthin nach intravenöser und perlingualer Gabe, Dtsch Med Wschr. (Deutsche Medizinische Wochenschrift) 104: 976-979, 1979
G.V.Marchetti, A.Marzo, C.de Ponti, A.Scvalvini, L.Merlo & V.Noseda: Blood levels and tissue distribution of 3H-Ouabain administered per os, Arzneim Forsch (Drug Res) 21: 1399-1403, 1972
K.Greeff & K.E.Wirth: Pharmacokinetics of strophantus glykosides, in Kurt Greeff: Handbook of Experimental Pharmacology, Band 56 II : Cardiac Glykosides, S.56-85, Springer B-Hdlbg-N.Y., 1981
H.Lahrtz, R.W.Sattler & P.A.van Zwieten: Über den Blutspiegel und die Ausscheidung radioaktiv markierter Herzglykoside nach deren intraduodenaler Applikation bei der Katze, Z ges exp Med (Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin) 148: 210-222, 1968
F.Piscitello & G.C.Maggi: Effectiveness of orally administered g-Strophanthin on haemodynamics in cardiac patients, Arzneim.-Forsch (Drug Res) 23: 1546-1547, 1973
K.Greeff, E.Köhler, H.Strobach, E.Verspohl: Zur Pharmakokinetik des g-Strophanthins, Verh Dtsch Ges Kreislaufforschg (Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Kreislaufforschung) 40: 301-305, 1974
H.Strobach, K.E.Wirth & K.Rojsathaporn: absorption, metabolism and elimination of strophanthus glycosides in man, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 334: 496-500, 1986
M.Riehle, J.Bereiter-Hahn & B.Boller: Effects of ouabain and digitoxin on the respiration of chick embryo cardiomyocytes in culture, Arzneim-Forsch / Drug Res 41: 378-384, 1991
M.Riehle and J.Bereiter-Hahn: Ouabain and Digitoxin as modulators of chick embryo cardiomyocyte energy metabolism, Arzneim-Forsch 44: 943-947, 1994
E.Verspohl: Entwicklung radioimmunologischer Methoden zur Bestimmung von Herzglykosiden des Digitoxigenins, g-Strophanthins und k-Strophantidins mit Untersuchungen zur Pharmakokinetik des Digitoxins und g-Strophanthins. Inaugural-Dissertation, Düsseldorf 1973
M.Tamura, H.Utsunomiya, M.Nakamura & E.J.Landon (Nashville / USA): Effect of dietary glycosides on blood pressure regulation in rats: Can J Physiol Pharmacol 78(7): 548-56, 2000
Christina M.Yuan, Paolo Manunta, John M.Hamlyn, Shanwan Chen, Erin Bohen, Jane Yeun, Francis J.Haddy & Motilal B.Pamnani (Bethesda, Washington, Baltimore / USA): Long-term ouabain administration produces hypertension in rats. Hypertension 22: 178-187, 1993
E.Moskopf & H.Dietz: Experimentelle u. klinische Untersuchungen über eine zuverlässige orale Strophanthintherapie. Die Medizinische Welt 1955, p. 1375-77
G.Kuschinsky: Die Verhütung von Erschöpfungszuständen des Herzens. Klin Wschr 24/25 (1947) 502-503

Zastrzeżenie:
Treści zawarte w tym artykule mają charakter wyłącznie informacyjny i edukacyjny. Celem materiału jest zwiększenie świadomości na temat omawianej substancji, a nie promowanie żadnego konkretnego produktu. Informacje przedstawione w tekście opierają się na dostępnych badaniach naukowych i nie stanowią porady medycznej. Nie powinny być również traktowane jako zachęta do samodzielnego diagnozowania lub leczenia jakichkolwiek dolegliwości. W przypadku jakichkolwiek problemów zdrowotnych lub wątpliwości zaleca się skonsultowanie z lekarzem lub innym wykwalifikowanym specjalistą.